Los agentes especiales Jack y Stephanie siguen, a través del desierto de Arizona, la pista de un testigo anti-mafia que se niega a declarar. Mientras las autoridades locales les pisan los talones, los despistan atajando a través del tramo abandonado de una solitaria autopista conocida como Ruta 666.

Una mujer acude a la comisaría de Policía para denunciar a un hombre. Se trata de su amante, un hombre casado, del que sospecha ha sido el responsable del cruel asesinato de su propia esposa. Pero todo resultará más complicado de lo que parece.

Thelma Dickinson, un ama de casa de vida vacía y anodina, está casada con un cretino detestable que la trata como a una niña. Por su parte, Louise Sawyer trabaja como camarera en una cafetería y sueña con que su novio Jimmy, que es músico, se case con ella. Un fin de semana deciden hacer un viaje juntas en el coche de Louise para alejarse de la mortal rutina de sus vidas y de todas sus frustraciones. Sin embargo, su escapada, que prometía ser divertida y, sobre todo, liberadora, acaba siendo una experiencia llena de episodios dramáticos.